心房颤动抗心律失常药物研究的新进展
心房颤动抗心律失常药物研究的新进展
心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常，其发病率和病死率随着年龄的增长而显著增加。然而，目前抗心律失常药物的治疗效果仍不尽人意，并不能显著提高房颤患者的生存率，究其原因，大多数临床使用Ⅲ类抗心律失常药物（如索他洛尔、伊布利特）可阻断至少一种既表达在人类心房又表达在心室的复极钾电流（如快激活的延迟整流钾电流，IKr），从而延长心房／心室动作电位时程，虽可有效治疗房颤，但同时增加了长QT间期综合征、尖端扭转型室性心动过速（TdP）等发生风险；而胺碘酮，虽然对心脏的副作用小，且少有TdP的发生，但其严重的心脏外的副作用，限制了该药的长期应用[1]。因此，开发高效安全的房颤抗心律失常药物成为近几年的一个研究热点，而新型抗心律失常药物Vernakalant和诀奈达隆（dronedarone），成为人们关注的焦点。
1、Vernakalant
1.1 电生理特性
Vernakalant又称RSD1234，是Kv1．5钾通道开放状态的阻断剂。Kv1.5主要编码超速激活的延迟整流钾电流（IKur），IKur在心房肌细胞中大量表达而在心室肌细胞中很少表达甚至缺如，是介导人类心房复极的主要电流，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，从而防治心房扑动（房扑）和房颤且对心室影响甚少而无致室性心律失常的危险，因此阻断IKur电流是治疗房颤的一个重要分子靶点[2]。有研究表明，Vernakalant可浓度、频率依赖性的抑制Kv1.5钾电流；抑制钠通道电流（INa），对INa阻断效应随着刺激电压去极化和频率增高而加强；此外，Vernakalant在较低浓度（微摩尔）可以抑制瞬间外向钾电流（Ito）以及乙酰胆碱敏感钾电流（IKACh），对HERG（编码IKr）电流没有显著影响[3]。Vernakalant对上述离子通道的作用确保了其对心房电活动影响的选择性。而动物体内实验证明，Vernakalant可选择性延长心房的有效不应期，而对心室有效不应期没有显著影响，缩短房颤发作的时间，迅速使房颤转复。对人体内电生理学研究表明，Vernakalant轻微延长房室结的传导时间（延长5%，P<0.05）以及窦房结的恢复时间（延长约15%，P<0.05），对QT间期没有影响[4]。
1.2 药物动力学特性
Vernakafant经肝脏细胞色素P450 2D6同工酶代谢为低活性代谢产物，随尿液排出体外。其药物动力学特性与剂量呈线性相关，不受年龄、肾功能、心功能以及其他细胞色素P450 2D6同工酶抑制剂的影响[5]。静脉注射10 min后，血浆药物浓度升至最高，随后呈指数级下降，其半衰期在男性平均为3.3 h，女性为2.9 h，生物利用度约为60%，组织分布容量高，约为2 L／kg[6]。
1.3 临床研究的结果
早期的CRAFT 临床研究证实[7]，静脉注射Vernakalant可以快速转复新近发作的房颤（持续时间为3～72 h），转复率为61%，平均转复时间为14 min，且未见TdP等不良反应，有望用于房颤的急诊治疗。随后的大型的Ⅲ期临床试验，房性心律失常转复试验（ACT）1、2、3又进一步对Vernakalant的有效性和安全性进行了评估。ACT1共入选416例房颤患者，根据发病持续的时问又分为短期（3 h～7 d，n=220）以及长期（8～45 d，n=116），且排除了严重性心力衰竭（NYHA IV级）或QT间期>440 ms患者。静脉注射Vernakalant（3mg／kg）或安慰剂10 min，观察15 min后如果未见转复，再追加用药2 mg／kg。一级终点为用药后90min内转复为窦性心律。与安慰剂组相比，Vernakanlant对短期转复成功率较高（52%：4%，P<0.01）；对长期患者以及房扑转复成功率较低，仅为8%和2．5%；对所有患者的平均转复率为36．7%，高于常用Ⅲ 类抗心律失常药伊布利特（28%～31%），然而其转复成功率是否受其他同服药物（如地高辛、钙通道阻断剂等）的影响还需要进一步研究。ACT1对患者随访了30 d，主要的副作用是味觉障碍、喷嚏、恶心以及一过性低血压，部分患者用药24 h内QT间期延长，却未见TdP，仅有4例患者出现了低血压、完全性的房室传导阻滞以及心源性休克等严重的副作用。ACT3进一步证实了ACT1的结果[8]。ACT2评估了Vernakalant对心脏术后1～7 d发生房颤的患者的复律效果，共190例冠状动脉旁路移植术或瓣膜置换术后患者，静脉注射Vernakalant 90 min后转复成功率为47%，而安慰剂组为12%，平均转复时间为12 min[9]。
Vernakalant口服制剂的研发已进入临床Ⅱ期临床试验，对口服Vernakalant持续性房颤患者电复律后维持窦性心律的疗效进行了评估。Ⅱa临床试验随访28 d，发现口服Vernakalant治疗组有61%患者维持窦性心律，而安慰剂组仅有43%患者维持窦性心律（P<0.05）。随访90 d（Ⅱa临床试验），口服Vernakalant治疗组有约52%患者维持窦性心律，而安慰剂组仅有39%患者维持窦性心律(P<0.05)。与安慰剂组相比，Vernakalant显著延长了房颤复发的平均时间（>90 d：27 d）。Ⅱ期临床试验确定Vernakalant口服的最佳剂量为500mg，2次／d。尚未见Ⅲ期临床研究的报道。
2、诀萘达隆
2.1 电生理特性
诀萘达隆为胺碘酮的衍生物，其电生理特性与胺碘酮非常类似，也是一种非选择性多种离子通道的阻断剂，可以抑制IKr、IKs、IKACh、IKur、ICa，L以及INa等多种离子电流，同时还具有α和β肾上腺素能阻滞作用。体内研究证实，诀萘达隆可延长心室肌和心房肌细胞的有效不应期、减慢窦性心律、延长PR间期和QTc间期，但并不引发TdP[10]。
2.2 药物动力学特性
诀萘达隆与胺碘酮相比，结构上去掉了碘原子以减少其心脏外毒性；增加了甲磺酰基，降低了脂溶性，减少了药物在组织中蓄积。这些修饰缩短了诀萘达隆的半衰期（约24 h），减少了生物利用度（约15%），因此，必要时要2次／d口服，口服5～7d后血药浓度达稳态，与食物同服可升高血药浓度2～3倍。诀萘达隆经肝脏细胞色素P450 3A4同工酶代谢为低活性N-debutyIdronedarone，与胺碘酮活性代谢产物不同，其不在血浆、组织蓄积，也不影响三碘甲腺原氨酸（T3）受体。诀萘达隆主要随粪便排出体外，有研究表明，诀萘达隆可以中等程度的升高血清肌酐浓度，这可能主要与诀萘达隆抑制肾脏阳离子转运系统有关，长期服用胺碘酮也可升高血清肌酐浓度[10-11]。 论文范文http://www.chuibin.com
2.3 临床研究的结果
早期的DAFNE临床研究表明，诀萘达隆服用的最低有效剂量400 mg，2次／d，此剂量可以有效的预防房颤的复发，且未见明显的心脏外毒性或致心律失常等不良反应，主要的不良反应是恶心、呕吐、腹泻等胃肠道的副反应以及中等程度升高血清肌酐浓度[12]。2项3期临床实验（ADONIS和EURIDIS）评估诀萘达隆的有效性和安全性，共入选1200多例房颤或房扑的患者，随访1年。1级终点为首次房颤复发时间，2级终点是房颤复发时心室率、住院率及病死率等。与安慰剂组相比，诀萘达隆治疗组显著降低了房颤复发率（75.2%：64.1%），显著延长了房颤复发时间（53 d：116 d，P<0.01），减少了房颤首次复发的心室率（117次／min：103次／min，P<0.01），降低了住院或死亡率26%（P<0.01）。而不良反应与安慰剂组类似，未见TdP的发作。不过这2项的临床研究排除了左心功能障碍的患者[13]。而ANDROMEDA评价了充血性心力衰竭和心室功能不全的患者对诀萘达隆的耐受性，因发现诀萘达隆可显著增加患者的病死率而被迫提前终止，分析原因可能与诀萘达隆升高患者血清肌酐的含量有关，另外病死率增加可能与不恰当的停止使用ACEI或ARBs药物也有关[14]。目前最大的抗心律失常药物临床试验ATHENA，进一步评估诀萘达隆对房颤／房扑的有效性和安全性，该项研究人选了4628例阵发性或持续性房颤／房扑患者，一级终点为以心血管疾病住院率或任何原因导致病死率，平均随访时问为21个月。与安慰剂组相比，诀萘达隆可以显著降低心血管疾病住院率（31.9%：39.4%，P<0.001）、减少心血管病死亡率（2.7%：3.9%，P<0.05），减少了脑卒中的发生事件（1.2%：1.8%，P<0.05）[15]。
综上所述，诀萘达隆因其良好的有效性、安全性以及口服耐受性，于2009-07已通过美国FDA认证，用于阵发性、持续性房颤／房扑的治疗。不过DIONYSOS临床研究以及近期的临床荟萃分析均表明，诀萘达隆虽然副作用小。但是疗效不如胺碘酮，而且心功能不全的患者要慎用，因此诀萘达隆可能尚无法完全取代胺碘酮[16-17]。Vernakalant是一种心房选择性的离子通道阻断剂，Ⅲ期临床实验显示其有望成为房颤复律中有前景的药物，不过它是否最终能显著提高房颤患者的生存率还需进一步大规模的临床研究证实。