1.2 β淀粉样蛋白（Aβ）

谈到对 AD 的研究，就不得不提到β淀粉样蛋白。在 110 年前的德国，一名叫做 Alois Alzheimer 的精神科医师对一个临床特征罕见的病人产生了兴趣。这位病人是一位 51 岁的妇 女，在她疾病突然恶化去世的之前 4 年里，她的症状一直在加深，从最初的感知能力下降， 丧失语言能力，到最后丧失劳动能力，而且记忆力严重减退，最后痴呆。在她去世后，Alzheimer 医生针对患者大脑进行了一次神经病理学研究，从患者脑部发现了神经混乱和神经炎的斑块， 这也是历史上第一次对 AD 进行的研究[9]。后人也将此类疾病称为阿尔兹海默氏症的痴呆病， 人们一直困惑 AD 的发病机制，直到科学家以淀粉样肽级联假说为前提发现了一个从患者神 经递质纯化出小肽，其大小约 4 kD，我们称之为β淀粉样蛋白，Aβ。该假说认为人体的神经 死亡以及机体功能失去平衡的主要原因是因为 Aβ肽的生理代谢过程不平衡，而且会伴随着生 物聚合体和神经递质的遗失，最终结果是最终痴呆。由此推出了机能功能障碍，是最终导致 痴呆的主要原因。在机体的 APP 加工过程中，由于家族遗传信息和环境因素的影响，如 APP,PS1 和 PS2 基因的突变，在不同程度上影响到 APP 加工过程中的调节，直接导致 Aβ肽过量表达和沉积，会形成弥漫性斑块的沉积。研究表明，AD 主要的神经病理学特征为 Aβ的不正常沉积， tau 蛋白憐酸化过度和神经纤维缠结的增多。而 AD 疾病的发病机制中最关键因素是由于 Aβ 的沉积而形成的老年斑和淀粉样血管病[10]。

1.2.1 Aβ的结构和形成

Aβ是由β淀粉样前体蛋白（β amyloid precursor protein，APP）经过α-分泌酶和γ-分泌酶酶 解后形成的多肽片段。根据对 Aβ肽结构的测序，我们发现它是一类由 38-43 个氨基酸残基组 成的化合物。大多数的 APP 蛋白在机体正常调节的情况下，经过γ-分泌酶和α-分泌酶酶解， 并不会在细胞外形成 Aβ淀粉样蛋白沉淀[11]。然而 AD 患者体内 APP 的酶解过程却异于常人， 通过α和γ两种分泌酶酶解之后，患者体内会产生 Aβ肽，由于构成其结构有 12 个 C 末端氨基 酸残基是疏水性的，所以 Aβ肽能够通过自我聚合而聚集，并成为淀粉体纤维。AD 疾病发生 的开始病理学特征是患者脑部组织中 Aβ肽的沉积，而患者体内非正常的代谢过程，导致了 APP 经酶解后会产生合成更多的 Aβ肽，同时会减少对合成的 Aβ肽的消除过程，并由此引起 了开始的沉积现象。淀粉样纤维的形成也是科学家们一直探讨的课题，通过研究表明[12]，Aβ 肽会产生独特的局部β-折叠，由此会渐渐聚集形成前者。而当其与刚果红染色时出现的纤维 双折射也是由 Aβ肽的局部β-折叠结构引起的。在已知的几种 Aβ肽的片段中，Aβ肽有两种主 要的存在形式，氨基酸残基片段较短的 Aβ40 和较长氨基酸残基片段的 Aβ42 两种。在患者脑部 神经细胞中，由于 APP 的非正常酶解产生释放出的几种 Aβ肽，其中十分之九是 Aβ40，但根 据研究显示，Aβ40 通常影响 AD 患者的患病后期。仅有一小部分肽为 Aβ42，这个比例是 10％ 左右，但令人感到意外的是，Aβ42 在 AD 早期病理学特征形成中起着主要作用，也是其主要 毒性成分。相比于 Aβ40，Aβ42 肽更容易在细胞外通过其结构折叠聚集，也会产生更强的毒性。