美托洛尔注册杂质合成的研究(2)
图1.1.2 美托洛尔结构式
美托洛尔的研究和其他常用β受体阻滞剂如阿替洛尔和比索洛尔等在药代动力学和药效学方面有显著优势和意义，突出表现如下：
（1） 吸收过程更加稳定持久
美托洛尔平片入体后95%被迅速吸收，因肝脏“首过清除效应”，生物利用度为50%~60%，但易受其他因素影响，如与进食同时服药，可提高生物利用度最大达40%左右。而缓释片吸收速度缓慢而均衡可持续20 h，生物利用度为30%~40%，十分稳定，几乎不受进食或其他因素影响。这除了制剂工艺先进外，更重要的是消化道的绝大部位(尤以十二指肠和结肠为主)都可吸收美托洛尔，使消化道不同部位的药物均被吸收利用[5-6]。
缓释片的生物利用度比平片低20%~30%的原因在于，肝脏首过清除效应具有饱和性。平片吸收迅速使首过清除效应短时达饱和,致部分药物入体循环。而缓释片吸收缓慢单位时间内通过肝脏药量较少，不能使首过清除效应饱和，被清除药物较多，入体循环药量减少。
尽管缓释片总生物利用度低于平片，即相同日剂量时24 h总药-时曲线下面积(AUC)比平片小，但总β1阻滞作用却并不低，甚至更高，总药-效曲线下面积(AUEC)相同或更大。因此，缓释片替代平片通常采用日剂量相同原则。
（2） 血药浓度更加均衡一致
健康志愿者服用美托洛尔平片50 mg bid、100 mg qd和缓释片100 mg qd达到稳态后AUC和AUEC比较显示，平片吸收迅速，达峰时间(Cmax,1~2 h)短，代谢迅速，清除半衰期为3~4 h ,6~8 h后出现明显谷浓度(Cmin)。因此，24 h血药浓度波动指数(FI)较大，从而使药物效应波动指数(FIE)也相应增大,不利于临床治疗。而缓释片吸收缓慢均衡，服药后3~7 h达最大血药浓度后可均衡保持24 h，达峰时间显著后移,药-时曲线呈“高原平台状”，没有明显的Cmax和Cmin，FI和FIE较平片显著下降，因此，尽管三种给药方法的日剂量相同，但50 mg bid和100 mg qd平片的血药浓度波动程度比100 mg qd缓释片分别高3倍和6倍。
（3） β阻滞效应强度和选择性更加理想
美托洛尔是选择性β1受体阻滞剂,与非选择药物相比，对β2受体介导的支气管平滑肌扩张、骨骼肌血管舒张、肝糖原分解和胰岛素分泌等干扰较小。但其选择性是相对的，当血药浓度高于治疗范围时即消失。美托洛尔血药浓度只有分布在适宜的“治疗窗”(45~400 nmol/L)内，才能既保证对β1受体的有效阻滞，又不使阻滞过度，且不干扰β2受体效应。如果血药浓度低于下限则会丧失不可或缺的重要的β1阻滞作用；高于上限既导致β1受体过度阻滞又干扰β2受体。临床研究显示，50~200 mg qd美托洛尔缓释片血药浓度可24 h均衡分布于治疗窗内，剂量越大血药浓度越高，β1阻滞效应也越强[7]。50 mg美托洛尔平片单次给药血浆峰浓度与200 mg缓释片相当(260~280 nmol/L)，分布在治疗窗内，说明两者均保持β1阻滞的选择性，但前者仅文持数小时,而200 mg缓释片则覆盖整个24 h给药间期。将平片单次剂量增到100 mg，尽管延长了作用时间，但峰浓度常>600 nmol/L，甚至高达1100 nmol/L。因此，此时段不仅出现过度β1阻滞效应，还干扰了β2效应，而谷浓度水平虽比50 mg时有所增加但仍低于治疗窗下限，此时段同样也失去了必需的β1阻滞作用。若把单次给药剂量降至50 mg并使日用药次数增加到3~4次，可克服这些缺点。但给药次数的增加可能导致患者依从性下降。因此，只有50~200 mg缓释片才既可文持持续24 h β1阻滞效应的选择性，最大浓度时又不导致过度阻滞β1受体。而50 mg平片虽具有β1阻滞选择性，但持续时间较短，剂量增大至100 mg时选择性又部分消失[8]。
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