绿色合成新铃兰醛的研究(4)
1.2.2 柑青醛合成新铃兰醛
柑青醛的分子结构中含醛基和双键，在酸催化作用下，柑青醛的双键与水发生加成反应，形成新铃兰醛。但在酸性条件下，发挥发生醛基聚合副反应。所以以往通常先将柑青醛的醛基保护起来，然后水合，再将醛基还原回来，或双键先在惰性溶剂中和氢卤酸加成，然后水解，这种方法称为间接水合法；而由于间接水合反应操作复杂，又易造成环境污染，研究人员便开发出一种直接水合催化体系，在酸性水和试剂存在下，柑青醛直接水合生成新铃兰醛。
（1）间接水合法
吗啉保护醛基法，柑青醛与吗啉反应生成烯胺，烯胺再与酸溶液反应得到新铃兰醛。Kogami等人[7]将柑青醛与吗啉反应得到的烯胺350g与50%硫酸溶液1050g于-2~10℃反应50min，得到新铃兰醛产率为70%。在美国专利US3935205中，Ochsner等人[16]将3mol吗啉和1mol柑青醛于25~30℃反应1h，得到的烯胺352g与60%硫酸溶液445g反应同时再加入冷却到-10℃的50%硫酸溶液345g，于0~10℃下进行水合反应（0℃反应17h，10℃反应2h），反应用200ml甲苯萃取，最后萃取物用氢氧化物溶剂（10%氢氧化钠）脱去二吗啉保护剂，得到的新铃兰醛收率为44%。
苯胺保护醛基法，柑青醛与苯胺合成苯胺希夫碱，然后苯胺希夫碱在硫酸溶液中水合生成新铃兰醛。钦传光等人[5]将28.8g柑青醛溶于无水乙醚中，在不断振摇的情况下加入14g重蒸苯胺-乙醚溶液，继续震荡10min，室温下静置24h，收集得到苯胺希夫碱。将15g苯胺希夫碱迅速加入50ml45%硫酸溶液中，冰浴冷却，在0~5℃下搅拌50min，又在15~20℃下搅拌5h，收集得到新铃兰醛产率60%。
卤化法，美国专利US1568997[8]采用卤化法将柑青醛和氢卤酸在惰性溶剂（如冰醋酸）中反应，温度控制在10~15℃，柑青醛：氢卤酸=5∶1（质量比）产物经萃取得到卤化柑青醛，然后与10%碱液在80~85℃下水解，得到新铃兰醛，产率为34%。
卤化羧化法，对卤化法进行了改进，将卤化柑青醛与羧基试剂反应，用一个酯基取代卤基，生成羧基柑青醛，然后再用碱水解。所用的羧基试剂是碱金属烷基化物，结构为Rcoom（R为低碳烷基，M为碱金属）。反应在无水介质中进行，例如在回流温度下卤化柑青醛与醋酸钠或醋酸钾在中性溶剂（如甲苯或二甲苯）中反应，加入相转移试剂可以加快羧化反应速率。羧基柑青醛水解反应在甲醇与氢氧化钠的水溶液中回流进行。反应产物用中性挥发溶剂（如乙二醚）萃取， 低压精馏得新铃兰醛，收率43%。
（2）直接水合法
由于间接水合法需要对醛基进行保护，生产流程复杂，收率也较低。研究人员开发出一种酸性催化体系，使柑青醛在酸性条件下也可以直接水合制备新铃兰醛。直接水合的关键是选择合适的催化剂和助催剂，筛选出合适的催化体系，在保证选择性的同时，达到高转化率。所用的酸性水合试剂可以是：（1）至少一种质子酸和一种水溶性有机溶剂混合物；（2）一种或多种离子交换树脂；（3）一种或多种酸性聚合物催化剂；（4）一种或多种活性黏土[17]。但其中酸性聚合催化剂和活性黏土催化剂相关文献报道较少，且催化效果较差，收率不高，故不多做介绍。
① 质子酸催化剂
所用的常见的质子酸是：硫酸、氢氟酸和磷酸，这些强质子酸的作用是使烯烃、醛或酮质子化，成为活泼的亲电质子，进而发生反应。质子酸催化剂廉价易得，催化活性高，是传统水合常选的催化剂，应用硫酸为催化剂时，为了避免磺化、聚合、氧化等副反应，必须选择合适的硫酸浓度。
在专利US4031161中，Sanders等人[17]介绍了以下质子酸催化剂体系对新铃兰醛合成反应的影响：（1）低烷基酸(如甲酸和乙酸)与对甲苯磺酸的混合物；（2）30% 硫酸和四氢呋喃的混合物；（3） 30% 硫酸和二甲基甲酰胺的混合物；（4）50% 硫酸和四氢呋喃的混合物；（5） 65% 硫酸和乙酸的混合物；（6）甲烷磺酸和四氢呋喃的混合物；（7）盐酸和低烷醇的混合物。依据不同的催化剂体系，催化剂用量占反应物料的25% ~ 60%，不同质子酸催化剂对新铃兰醛收率的影响见下表1-1。