帕珠沙星注册杂质合成研究(3)
图1.2-3 第三代喹诺酮类药物代表
第四阶段(1997 年至今) :此阶段的喹诺酮类药物，如:莫西沙星、巴洛沙星、格替沙星等。与前三代喹诺酮类药物相比,第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰,并对其所含的氟基团加以改变,从而使其作用特点又有了改善。 20世纪90年代以来上市的新氟喹诺酮类，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效相似甚至优于第三代头孢菌素。
图1.2-4 第四代喹诺酮类药物代表
由于喹诺酮类药物可以通过化学合成来制备,且通过对此类药物进行结构上的改造也可明显改善其在应用中表现出的不足之处,所以,定性和定量地研究喹诺酮类药物的构效关系意义重大。
1.3 合成实验中常用提纯方法和检测方法
1.3.1 减压蒸馏
（1）原理
减压蒸馏是分离、提纯液体以及低熔点固体有机物的一种重要方法。特别是用于在常压蒸馏时未到沸点就受热分解、氧化或聚合的物质。液体的沸腾温度指的是液体的蒸气压与外压相等时的温度，当外压降低时，其沸腾温度随之降低。在蒸馏操作中，一些有机物加热到其正常沸点附近时，会由于温度过高而发生氧化、分解或聚合等反应，使其无法在常压下蒸馏。若将蒸馏装置连接在一套减压系统上，在蒸馏开始前先使整个系统压力降低到只有常压的十几分之一至几十分之一，那么这类有机物就可以在较其正常沸点低得多的温度下进行蒸馏。
（2） 装置
减压蒸馏装置主要由蒸馏、抽气（减压）、安全保护和测压四部分组成。蒸馏部分由蒸馏瓶、克氏蒸馏头、毛细管、温度计及冷凝管、接受器等组成。
图1.4-1 减压蒸馏装置图
（3）操作方法
仪器安装好后，先检查系统是否漏气，方法是：关闭毛细管，减压至压力稳定后，夹住连接系统的橡皮管，观察压力计水银柱有否变化，无变化则说明不漏气，有变化即表示漏气。为使系统密闭性好，磨口仪器的所有接口部分都必须用真空油脂润涂好，检查仪器不漏气后，加入待蒸馏的液体，量不要超过蒸馏瓶的一半，关好安全瓶上的活塞，开动油泵，调节毛细管导入的空气量，以能冒出一连串小气泡为宜。当压力稳定后，开始加热。液体沸腾后，应注意控制好温度，并观察沸点变化情况。待沸点稳定时，转动多口接引管接收馏分，蒸馏速度以0.5～1滴/s为宜。蒸馏完毕，除去热源，慢慢旋开夹在毛细管上的橡皮管的螺旋夹，待蒸馏瓶稍冷后再慢慢开启安全瓶上的活塞，平衡内外压力，(若开得太快，水银柱很快上升，有冲破测压计的可能)，最后才关闭抽气泵。
（4）注意事项
①用毛细管起气化中心的作用，减压蒸馏用沸石起不到什么作用。对于那些易氧化的物质，毛细管也可以通氮气、二氧化碳可以起保护作用。
②可以用磁力搅拌油浴锅，加热稳定，搅拌还可以控制速度。
③简单的减压蒸馏直接在后面加一个液氮冷阱就行，复杂的就如上所述，需要加石蜡塔、氯化钙、氢氧化钠碱塔等保护抽滤泵。
④减压蒸馏提纯过程中如碰到蒸馏过程中馏分温度持续上升，无法提纯，可以采用加分馏柱，如果不行的话换精馏柱；要控制升温的速度，梯度升温；蒸馏前先拉真空，真空稳定后再慢慢升温。
1.3.2重结晶
（1）原理
重结晶是提纯固体有机化合物的方法之一。从有机反应物或天然有机化合物中药得到纯的固体有机化合物，往往要通过重结晶。固体有机化合物在溶剂中的溶解度随温度的变化而变化，一般温度升高溶解度也增加，反之则溶解度减少。如果把固体有机物溶解在热的溶剂中制成饱和的溶液，然后冷却到室温或室温以下，则溶解度下降，原溶液变成过饱和溶液，这是会有结晶固体析出。利用溶剂对被提纯物质和杂质的溶解度的不同，使杂质在热滤时被除去或冷却后留在母液中，从而达到提纯的目的。