明胶/肝素复合微球的制备及性能研究(2)
结 论 18
致 谢 19
参考文献20
第一章 绪论
1.1 微球的研究进展
微球（microsphere）是指药物溶解或分散在聚合物基体中的微小球状分散体系。制备微球的载体材料很多,其粒径大小一般分布在1～100微米之间，在生物医药领域，由于许多药物自身的特性，如不易被人体消化道吸收，药物分解较快，药效过多增加人体负担等，通过高分子微球将药物包埋在其中，改善给药途径，延长给药时间，因此载药微球成为药剂学研究中十分具有发展前景的一块领域。
1.1.1 微球分类
基于微球的基质材料，微球可分为天然的和合成的两种聚合物微球。
天然高分子微球(如淀粉，白蛋白，明胶，壳聚糖等天然高分子载体)，其优点是具有良好的理化性能及生物相容性，且无副作用， 李仲谨[ ]等用反相乳液聚合法，交联剂用环氧氯丙烷，获得平均粒径为14.7μm的淀粉微球,83%分布在6~30μm,微球形状圆整,表面光滑细密,非常适合用作药物载体和吸附剂。K Björses等[ ]利用N-辛烯基琥珀酸酐，氯乙酸，乙酸酐，二乙基氨基乙基氯化物和鞣花酸等将可降解淀粉微球的化学改性，使其能激活血小板的作用，在促进体内外的凝血。 蔡鑫君等以川芎嗪与壳聚糖为基材，制得表面光滑,包封率(93.01±0.76)%,载药量(18.60±0.15)%,粒径分布在10.μm左右的川芎嗪壳聚糖微球。
高分子聚合物微球(如聚乳酸微球，聚烯烃类，聚氨基酸类等)，具有无毒，化学性能优异，成球好的优点，可根据性能需求的制得所需载药微球，缓释特性稳定，不易受到环境干扰而变化[ ][ ]。
1.1.2 微球的制备
制备微球的方法主要有聚合法，化学交联法，凝聚法，喷雾干燥法等。
（1）聚合法。是利用有机高分子的缩聚反应或者是加聚反应将单体合成高分子聚合物微球的方法 ，包括分散聚合、乳液聚合、种子聚合、沉淀聚合、微乳聚合等。此种方法制得的微球粒径比较小，但由于制备方法不同，微球粒径分布范围差异也比较较大。
（2）交联法。是一种将分散相与另一种不相溶或者溶解度极低的分散介质混合，利用机械搅拌或超声振荡等外力使液滴因表面能作用而形成球状，然后加入交联剂使微球交联成固态。
（3）凝聚法
单凝聚法和复凝聚法是根据结合方式的不同而分成的两种凝聚方法。单凝聚法的目的是使各相分离，可采用的方法有降温法或是使用凝聚剂，高分子聚合物因溶解度降低而析出，凝聚固化成微球。复凝聚法依靠以离子间的相互作用，即利用两种带有互异电荷之间的离子结合，使高分子材料交联成复合微球，当系统向等电点靠近时，溶液中的聚合物溶解度降低，从溶液中沉淀出来。当微球是由复凝聚法获得时，两种聚合物的浓度和交联剂的种类用量和会影响药物包埋率和药物释放速率。Vandenberg G W[ ]等采用复凝聚法制备海藻酸钠-壳聚糖复合微，并将牛血清蛋白（BSA）包埋在微球中，并仔细讨论了影响BSA包埋率的各制备条件和酸性条件下释放情况。El-Samaligy等[ ]以明胶为基质，乳化剂选用吐温-20，以戊二醛为交联剂，交联葡聚糖，得到平均粒径为 232±58nm 的明胶微球。Hanes 等[ ]以硫酸软骨素和明胶为基材得到平均直径 8.25µm 的复合微球。丁素丽等[ ]通过在明胶溶液中加入丙酮使其脱水析出微球，制得球形圆整且表面平滑、粒径尺寸弥散程度较小的明胶微球[ ]。
而本论文采用的乳化法（由Tanaka N等在1963年提出）也称为乳化-凝聚法，是在搅拌器作用下，使明胶溶液在油相中均匀混合、乳化成无数个小液滴，由于液滴的体积会因为两相间的表面张力而时体积增大，而由于能量会自然趋于降低而使体系稳定，因此液滴自然而然形成球形（体积一定的情况下球体的表面积最小）。待温度降低后，微球便形成。再滴加脱水剂（丙酮或异丙醇等），从微球中取出水分，然后将微球分离出来，可利用离心、抽滤等方法。
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