苯并咪唑衍生物抑制丙型肝炎病毒NS5B的三维定量构效关系研究(6)
2.4.3 CoMFA简介
比较分子力场方法(CoMFA)将具有相同结构母环的分子在空间中叠合，使其空间取向尽量一致，然后用一个探针粒子在分子周围的空间中游走，计算探针粒子与分子之间的相互作用，并记录空间不同坐标中相互作用的能量值，从而获得分子力场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同性质的分子力场，甲烷分子作为探针可以探测立体场，水分子作为探针可以探测疏水力场，氢离子作为探针可以探测静电场等等，一些成熟的比较分子力场程序可以提供数十种探针粒子供用户选择。统计分析的结果可以图形化地输出在分子表面，用以提示研究者如何有选择地对先导化合物进行结构改造。除了直观的图形化结果，CoMFA还能获得回归方程，以定量描述分子力场与活性的关系。
2.4.4 CoMSIA简介
比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）是对CoMFA方法的改进，他改变了探针粒子与药物分子相互作用能量的计算公式，从而获得更好的分子场参数。CoMSIA方法定义五种分子场的特征，包括立体场、静电场、疏水场以及氢键场(包括氢键给体场和氢键受体场)。CoMSIA方法中，可避免在原子附近数值的奇异性以及分子表面附近格点处势能的急剧变化，等势图克服了CoMFA的不足，其可视性、揭示构效关系和对新化合物活性的预测均得到了改善。在一般情况下，CoMSIA计算会得到更加满意的3D-QSAR模型。
2.5 研究方案
2.5.1数据搜集
所有苯并咪唑类衍生物的生物活性数据来自于文献[36,37]。计算过程中IC50值被转化为pIC50的值，作为在CoMFA和CoMSIA分析中的目标变量。53个苯并咪唑类衍生物被分为两组：其中41个化合物作为训练集，12个化合物作为测试集。训练集和测试集的选择是随即选择完成，使低、中、高抗HCV NS5B聚合酶活性的化合物在两个集合中的比例相当，并且两组化合物中的分子都具有结构多样性。NS5B聚合酶的晶体结构是从PDB数据库获得，PDB代码为2dxs[38]。
2.5.2 建立training(训练集)，test(测试集)及结构的优化
在ChemDraw 软件中分别绘制53个苯并咪唑类衍生物分子的平面结构图，再导入Chem3D软件中，与表中所给结构图进行对比看是否有误，确认无误后做初步优化，另存为pdb格式文件。
在SYBYL-X软件中，从分子数据库中读入分子初始结构，分别为53个苯并咪唑类衍生物分子命名。命名完成后确定力场并确定电荷类型，进行最小化计算，参数设定如下：在Minimize对话框中，点击Minimize Details,将最大重复次数（Max.Iterations)增加到1000，把Gradient减低到0.005，再将Color Option设定为Force，利用Tripos力场进行能量最小化计算的参数设定，进行优化，然后把优化好的分子存成Mol2格式文件，得到53个分子文件，以便后面的分析。
2.5.3 建立数据库
数据被分为测试集与训练集，测试集包含2,7,10,12,14,20,25,31,36,44,48,51，其他化合物被列为训练集。
训练集化合物的Mol2文件保存在training.mdb，测试集化合物的Mol2文件在test.mdb。
2.5.4 模型构建的准备工作及分子叠合
在SYBYL-X软件中读取训练集数据库文件training.mdb，并导入pIC50值。 分子叠加是CoMFA和CoMSIA计算的关键步骤，叠加的好坏直接影响着最终模型的合理性及预测能力的强弱[39]。分子叠合的依据是所分析的配体分子以相同或相似作用方式与受体结合部位相互作用，因而必须确保药效团在空间的分布具有相同性。本文选取活性最高的分子29为模板，以该化合物的刚性主体部分为分子叠加的公共结构，应用Align Database模块将所有化合物的公共部分与模板分子的基本骨架相重叠。采用此方法叠合可保证每个分子力场的取向具有一致性。
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