Carfilzomib关键中间体环氧酮的合成工艺研究(3)
与第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米（如Bortezomib）相对比，卡非佐米(Carfilzomib)的优势如下：
1) 减少神经损伤：免疫系统细胞和血液肿瘤细胞所表达的免疫蛋白酶体则异于一般由大多数细胞表达组成型蛋白酶体，它含有3个催化亚单位。因此，特异性免疫蛋白酶体抑制剂具有选择性靶向血液肿瘤细胞中蛋白酶体功能的优势，避免了因抑制非恶性细胞中组成型蛋白酶体而产生的毒副作用；
2）对肿瘤细胞的专一性和抑制性均表现明显，持续恒久：选择性的抑制细胞内的一种蛋白复合物发挥作用，从而使癌症细胞更易死亡[14]。
1.1.2 Carfilzomib的相关化学信息
化学名称：卡非佐米
英文名称：Carfilzomib
英文商品名称：Kyprolis
化学结构式：
化学数据
分子量 719.9099 溶解性（25℃） DMSO 50mg/mL
化学式 C40H57N5O7 水＜1mg/mL
CAS号 868540-17-4 乙醇＜1mg/mL
别名 N/A
PX-171-007 稳定性 2年 -20℃ 粉状
6月 -80℃ 溶于DMSO
密度 1.162g/cm3
闪点 543.84°C
沸点 975.627°C at 760 mmHg
蒸汽压 0mmHg at 25°C
化学名 (2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-氧代戊烷
-2-氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基) -4-苯基丁酰胺)-4-甲基戊酰胺
(2S)-N-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran2-yl)-1-
oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-
(2-morpholinoacetamido)4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide
1.1.3 Carfilzomib的制备合成方法
至2012年7月获美国FDA批准用于药物治疗以来，有关报道Carfilzomib的合成路线的文献还非常少，就我所搜查到的已知路线如下：
（1）合成路线1
根据专利US 8,207,297[15]，向干燥烧瓶中加入化合物Ⅰ(0.25g, 0.39mmol)，以适量80%的二氯甲烷溶解，缓慢加入12ml 三氟乙酸，并在室温下搅拌1小时。再将反应液减压浓缩2小时，得到三肽胺的三氟乙酸盐。向干燥烧瓶中加入粗品胺盐，并以6ml N,N-二甲基甲酰胺溶解，缓慢依次加入2-吗啉乙酸（0.074g, 0.507mmol），二异丙基乙胺（0.504g, 0.68ml, 3.90mmol），接着冰浴降温至0℃，再加入吹冰氟磷酸盐（0.32g, 0.62mmol）。加入完毕后，氩气保护下室温搅拌过夜。TLC跟踪反应进程。后处理：反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，先盐水洗涤分液（50ml*1），水层以乙酸乙酯重提（20ml*5），合并有机层；再以碳酸氢钠水溶液（15 ml*5）洗涤分液；最后用盐水（25ml*1）洗涤分液。用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液在减压状态下浓缩得中间体酯（0.195g）。取中间体酯（0.150g, 0.23mmol）放入干燥烧瓶中，再依次加入10% Pd/C（0.05g），5ml 1:1的甲醇：乙酸乙酯的混合液，氢气保护下均匀搅拌2小时。反应液以硅藻土助滤，减压浓缩得化合物Ⅱ（0.12g）。向干燥烧瓶中加入化合物Ⅲ（0.083mg, 0.27mmol, 1.3eq），以乙腈（5ml）溶解，搅拌均匀。接着缓慢依次加入化合物Ⅱ（0.10g, 0.17mmol, 1eq），二异丙基乙胺（0.30ml, 1.73mmol, 10eq）,及羟基苯并三氮唑 （0.037mg, 0.27mmol, 1.6eq），接着冰浴降温至0℃，再分批加入吹冰氟磷酸盐（0.14g, 0.27mmol, 1.6eq）。加入完毕后，氩气保护下控温至5℃搅拌过夜。TLC跟踪反应进程。后处理：反应结束后，将反应液倒入分液漏斗中，先以盐水洗涤，水层以乙酸乙酯重提，合并有机层；再以水洗涤，盐水洗涤分液。用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，滤液在减压状态下浓缩至浆状。粗品以少量甲醇溶解，在快速搅拌下缓慢倒入0℃的冰水中。然后抽滤分离出化合物Ⅳ（0.080g）。即Carfilzomib。路线图见图1.1.3.1。