Rho激酶抑制剂三维定量构效关系的研究(3)
1.2研究现状和进展
1.3 主要研究内容
本课题主要研究的是Rho激酶抑制剂化合物中具有相同骨架的分子的三文定量构效关系。利用SYBYL-X软件，对已知训练集中的分子进行研究分析，以便预测出未知的测试集中的分子的生物活性[11]。具体包括以下内容：
1.3.1 分子结构的搭建与优化
将所要进行试验的63个化合物用ChemDraw，Chem3D软件画好结构，并保存为pdb格式文件，再用SYBYL-X软件打开，利用Tripos力场进行能量最小化计算来优化化合物结构，保存为SYBYL-X专用的mol2格式文件。分别建立由58个化合物组成的training set（训练集）数据库和其他5个化合物组成的test set（测试集）数据库。
1.3.2 分子的叠合
利用SYBYL-X软件提供的Align Database对训练集和测试集中化合物进行分子叠合，这是基于公共骨架的叠合，叠合完毕后将数据库表格刷新。
1.3.3 建立模型、回归分析以及模型分析
分别对训练集中的化合物进行CoMFA和CoMSIA计算，进行回归分析，根据交叉验证系数及相关系数的数值开始对化合物的构象进行调整、优化，直至交叉验证系数大于0.500，相关系数大于0.900小于等于1.000。利用训练集所得模型对测试集进行预测活性计算，得到模型结果进行分析。
2 理论原理及计算方法
2.1 SYBYL软件简介
SYBYL是Tripos公司专门为药物小分子与生物大分子科学领域研究者所设计分子模拟软件。它提供了一套完整的分子结构搭建、编辑和可视化的工具。其功能包括：分子模建与编辑、计算（分子三文结构优化）、数据分析与组织、分子在三文空间的图形表达和注释、高质量图形输出及用户定制等等。SYBYL内嵌多种力场，包括Tripos , AMBER，MM2和MMFF94，适用于药物设计相关的各种体系。模拟的内容包括了药物小分子的建模、构象分析、三文定量构效关系研究、药效团建模、虚拟筛选、生物大分子的同源模建、活性位点分析、数据库搜索等。包括以下内容相关的模块：
1．基本操作平台(包括开发平台) Linux 操作系统下运行
2．基于配体的药物设计(药效团概念、QSAR和ADME)
3．药物设计(虚拟筛选 和denovo设计)
4．组合化学(化学库设计和分子多样性)
5．结构生物学(大分子模拟和同源模建)
6．信息学(生物信息学和化学信息学)
7． NMR相关模块
总的来说，它是最全面的药物与分子设计专业工具，提供了综合的分子模拟工具——结构搭建、优化、比较；结构与相关数据可视化；注解、硬拷贝、以及屏幕截图；此外，全部的用户界面重新设计以节约时间并简化了工作流。在SYBYL内用户可以通过分子表单（Molecular Spreadsheet）来计算，管理，显示和分析分子的特性。灵活的输入输出方式可以让用户方便使用通用的数据库资源。用户使用内置的脚本语言SPL （SYBYL Programing Language）能够将复杂的分子模拟和药物设计过程自动完成，实现自己的药物设计理念。在SYBYL-X中，完成常规任务更加快捷与便利，从获得数据到科学发现的发表等全部工作流程的性能得到提升。所有的这一切都是以最高质量的分子发现科研为目的的。
2.2 三文定量构效关系（3D-QSAR)的介绍及其基本原理
所谓定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR），是指将化合物的结构参数和其生物活性数据以一定的等式相联系起来的定量关系，是一种基于小分子结构的设计方法，利用它可以为药物设计和先导物的优化提供理论依据。上世纪Hansch、Fujita和Free、Wilson分别发现了两种不同表达方式的二文定量构效关系，从中我们深刻了解了药物-受体结合作用方式。但是传统的2D-QSAR方法的局限性很大，在研究新化合物或者新取代基的定量构效关系时，很难找到相对应的量化参数，不仅如此，在设计合成由2D-QSAR预测高活性化合物时，我们还必须要有相当的物理有机化学、量子化学、计算化学等方面的只是，结果很难以图像的方式直观的显示出来。