Carfilzomib关键中间体三肽的合成工艺研究(4)
蛋白酶抑制剂是一种肽类的化合物，作用时竞争性的去抑制蛋白酶的活性，或者填补蛋白酶的活性点。这一种类的药物能够将蛋白酶的活性抑制住，主要在艾滋病病毒复制过程的最后阶段发挥作用，因为蛋白酶被抑制住了，这使得被感染过的CD4细胞核中产生的DNA不能够聚集与释放。
蛋白酶抑制剂（protease inhibitor）的作用机理以以下方式产生：像HIV这类逆转录的病毒基因编码中的前体蛋白都必须在蛋白酶的作用下才能够裂解变成功能性结构蛋白这样才可以成为完整的病毒颗粒。但是蛋白酶抑制剂却可以和病毒的蛋白酶催化基因相结合以此来抑制酶的活性，这使得蛋白前体无法裂解与形成完整的病毒体。
可惜的是蛋白酶抑制剂还证实有了以下的不良反应：Joan Stephenson博士在某次美国医学会名称是《医学新闻及观点》的杂志之上发表了一篇文章提到了以下观点：在美国与加拿大还有澳大利亚的研究人员发现，一些接受过抗HIV治疗的病人在使用蛋白酶抑制剂（protease inhibitor）后发生了脂肪异常分布。
研究人员还发现，在服用过3个月或是更长时间的蛋白酶抑制剂后，有些病人在身体体重不改变的情形之下，发生了脂肪组织的非正常沉积，情况表现出“水牛背”（也就是颈底部位的脂肪组织）、壶状腹部也可能是“满月脸”。[10] [11]并且有些病人在使用蛋白酶抑制剂之后却在身体四肢或者面部的出现了脂肪的异常消耗。上面描述的情况在柯兴综合征患者身上非常普遍。这种综合症是因为血清皮质酮的异常升高所引起的，但是在上述病人中幷没有发现体内的血清皮质酮异常升高的有力证据。有能够引发脂肪组织异常沉积效果的蛋白酶抑制剂目前已知至少4种：indinavir和nelfinavir和ritonavir还有saquinavir。 美国国家健康署（简称NIH）的科学家们经过对与10位发生了腹围增大的病人执行CT扫描后发现，在病人服用indinavir这种蛋白酶抑制剂后，脂肪并不会和原来一样的沉积在皮肤下面，而是会沉积在腹部的脏器周围。为什么蛋白酶抑制剂会引起上述的症状，其中的原因目前还没有结论。有部分的研究表明蛋白酶抑制剂有可能会影响人体的生理代谢功能，这会引起甘油三脂还有血糖的异常升高、减少胰岛素引发糖尿病，不过在上述出现了脂肪异常沉积的病人并没有发现诸如糖尿病的异常。同样的，脂肪异常沉积在更换药物后是否可逆这点也还不清楚。
所以科学家们认为，应该对这中药物进行长期的临床试验研究和售后监督，以此弄清药物的合并症的发生机率以及可能实施的治疗方法。[7] [8]
1.1.5 卡非佐米的制备合成方法
Carfilzomib作为一种新兴药物，其合成报道还非常的少。主要是用Carfilzomib中间体的四肽和一种环氧酮进行偶联反应,并且有一段时间，发展方向主要在关键中间体的环氧酮的合成方法的改进上。[9]今年来有了新的思路，出现了合成新的中间体三肽与二肽，并依此来合成Carfilzomib的方案。[1] [3]
其一：4+1方案
美国专利US 8207297中报道了Carfilzomib的合成，其合成的路线如下图所示。[2]
图1.2
其中合成卡非佐米的关键中间体的环氧酮的合成研究，在公开的报道Bioorg.Med.Chem.Lett.199992283文献中合成路线如下图所示。
图13
在上面这条合成路线的最后，为76%产率的烯基酮的环氧化反应，最后的产物：化合物9与化合物10是一对非对映异构体，重量比为1.7:1，而且两者的结晶性低，不易分离。
于是为了解决上述反应中选择性差的弊端，在专利US2005/0256324中使用了下面的合成路线来合成环氧酮中间体。[4]
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